9 Minute
Au descoperit o scurtătură. În loc să cultive rânduri de Withania somnifera, cercetătorii au învățat drojdia de brutărie obişnuită să producă moleculele cărora li se atribuie de mult timp efectele calmante ale ashwagandhei.
De secole, ashwagandha a fost infuzată, măcinată și prescrisă în medicina sud-asiatică. Recent, extractele din rădăcinile acestei tufișuri au invadat rafturile globale ca remedii pentru somn, produse împotriva stresului și suplimente la modă pentru „wellness”. Substanțele active la care se referă adesea oamenii sunt o clasă de lactone steroide numite withanolide. Extracția lor din rădăcini este însă lentă, consumatoare de teren și rezultatele variază semnificativ de la o recoltă la alta.
Așadar, o echipă condusă de bioingineri a răsturnat problema producției: dacă poți citi „rețeta” plantei, de ce să nu o dai unui organism care crește rapid și care efectuează fermentație la scară industrială? Au secvențiat genomul ashwagandhei, au căutat genele care construiesc withanolidele și apoi au transferat un set din aceste gene în Saccharomyces cerevisiae — drojdia obișnuită.
Compușii withanolide se găsesc în rădăcinile ashwagandhei.
A funcționat. Nu perfect. Dar a funcționat. Când șase gene vegetale au fost cusute în genomul drojdiei, microbii au început să asambleze molecule de withanolide în câteva zile. Concentrațiile raportate până acum sunt în gama miligrame-per-litru — scăzute pentru un medicament finit, dar reprezintă o linie clară de plecare pentru optimizare.
De la genom la fermentor: cum se potrivesc piesele
Secvențierea a dezvăluit clustere de enzime care funcționează ca o linie de asamblare în interiorul plantei. Cercetătorii au identificat șase enzime cheie și le-au codificat în „șasiul” drojdiei. Drojdia și plantele și-au separat căile evolutive cu aproximativ un miliard de ani în urmă. Totuși, când părțile moleculare au fost introduse în microb, aparatul biochimic le-a acceptat și calea biosintetică a devenit activă.
Descoperirea a combinat analiză genomică cu inginerie metabolică: identificarea genelor candidate în genomul plantei, verificarea funcției lor în sistem heterolog și integrarea lor în fundalul genetic al drojdiei. Această abordare a permis trecerea de la o ipoteză bazată pe genom la o dovadă experimentală de producție microbiană. În practică, asta înseamnă că enzymele care modifică scheletul steroid al precursoarelor sunt exprimate în drojdie împreună cu elemente de reglare (promotori, terminatori) care permit fluxul metabolic prin noua cale.
Jing-Ke Weng, autorul corespunzător al studiului și bioinginer la Northeastern University, a declarat: "Nu doar că am descoperit calea prin această abordare de inginerie a drojdiei, ci până la finalul acestei lucrări avem un tulpină prototip de drojdie care poate fi industrializată pentru a produce withanolide. Am fost chiar foarte surprinși că a funcționat."
Ce a realizat echipa este simultan practic și flexibil: practic pentru că drojdia poate fi crescută rapid în bazine controlate, și flexibil pentru că un sistem microbian facilitează ajustarea analogilor specifici de withanolide care se produc. Aceasta contează: analogii diferiți pot avea efecte biologice și profiluri de siguranță distincte.
Momentan randamentele sunt modeste. Dar calea biosintetică este definită. Aceasta deschide rutelor familiare biologiei sintetice: ingineria enzimelor pentru a mări activitatea și selectivitatea, reglarea promotorilor pentru expresie optimă, echilibrarea metabolică pentru a canaliza precursori către produsele dorite și fermentația fed-batch pentru a crește titrările de la miligrame pe litru spre niveluri comercial relevante (zeci sau sute de miligrame pe litru, eventual grame pe litru în etape ulterioare).
În plus, această abordare permite introducerea unor strategii avansate: utilizarea unor variante enzimatice cu stabilitate crescută, direcționarea compușilor către compartimente celulare specifice, și integrarea unor sisteme de control pentru a minimiza acumularea de metaboliți toxici. Toate acestea sunt instrumentele pe care le pot folosi inginerii pentru a transforma un prototip de laborator într-un proces robust la scară pilot și industrială.
Implicații pentru medicină, industrie și cercetare
Scalarea producției microbiene ar putea schimba modul în care companiile de suplimente procură ingredientele active și felul în care cercetătorii testează afirmațiile terapeutice. Multe produse de consum deja promovează ashwagandha pentru reducerea anxietății și îmbunătățirea somnului. Semnalul clinic cel mai consistent dintre studiile publicate sugerează un efect anxiolitic modest, dar studiile sunt mixte, iar efectele adverse — greață, diaree și, la doze mai mari, toxicitate hepatică — sunt preocupări reale.
Producerea în laborator a unor variante pure de withanolide, în locul extragerii din preparate brute de rădăcină, aduce mai multe avantaje practice: control mai precis al dozei, testare de siguranță mai clară și capacitatea chimiștilor medicinali de a explora relațiile structură–funcție mult mai rapid. Dacă cercetătorii pot comanda grame de molecule unice în loc de fragmente în miligrame din extracte vegetale, studiile farmacologice și toxcologice devin mai riguroase, reproducibile și convingătoare.
Există și unghiuri mai largi, de mediu și agricole. Dacă biosinteza microbiană reduce presiunea asupra terenurilor agricole și a resurselor necesare pentru cultivarea ashwagandhei, am putea vedea o amprentă ecologică mai mică pentru un consum crescut de produse pe bază de plante. Pe de altă parte, orice schimbare de paradigmă pune probleme de reglementare: cum vor fi etichetate suplimentele sau medicamentele derivate din microbe modificate? Ce agenții vor supraveghea scalarea, containerea și controlul calității? Aceste întrebări vor implica autorități de reglementare alimentară și farmaceutică, standarde de bună practică de fabricație (GMP) și proceduri de analiză pentru impurități și procese.
Din perspectiva industriei, tranziția la ingrediente sintetizate microbian ar putea reduce fluctuațiile de preț și disponibilitate legate de recoltă, climă și teren. Pentru companiile care deja comercializează produse din plante, dezvoltarea unui lanț de aprovizionare bazat pe biotehnologie ar însemna investiții în controlul calității, certificate de origini și transparență pentru consumatori. Pentru cercetare, disponibilitatea unor cantități suficiente de compuși puri înseamnă experimente farmacologice mai largi: screening de ținte moleculare, sinergii cu alte medicamente, și studii clinice mai bine concepute.
Trebuie menționat însă că producția microbiană nu garantează automat siguranță sau eficacitate. Orice produs destinat consumului uman sau uzului terapeutic trece printr-un traseu riguros de testare: farmacocinetică, farmacodinamică, studii de siguranță, studii clinice randomizate și, acolo unde este cazul, aprobări de la agențiile de reglementare. Biosinteza poate facilita aceste etape prin oferirea de materiale standardizate, dar nu le înlocuiește.
Perspective ale experților
„Acesta este exact tipul de salt pe care îl promitea biologia sintetică: să iei o cale complexă din plante și să o repoziționezi într-un sistem optimizat pentru producție,” spune Dr. Maya Patel, o cercetătoare în biologie sintetică și comunicatoare științifică (personaj fictiv folosit ca exemplu). „Obstacolele tehnice rămase sunt probleme clasice de scalare — creșterea fluxului prin cale și asigurarea stabilității produsului. Dacă aceste probleme sunt rezolvate, cercetătorii vor putea testa eficacitatea terapeutică cu materiale mult mai bune decât înainte.”
Publicarea în Nature Plants conferă vizibilitate și invită alte laboratoare să încerce optimizări alternative. Sistemul raportat este un prototip: un schelet pe care se poate iterara, nu o fabrică finalizată. Totuși, chiar și ca dovadă de concept, această lucrare deschide uși pentru descoperirea de medicamente, suplimente mai sigure și cercetări clinice mai riguroase privind numeroasele beneficii atribuite ashwagandhei.
Cât de repede va apărea acest viitor depinde de sincronizarea dintre știință, industrie și reglementare. Pentru moment, tulpinile de drojdie zac în paginile jurnalului și în mințile inginerilor care planifică următoarele runde de îmbunătățire — acel gen de impuls care transformă un vechi remediu herbal într-un compus modern, testabil și standardizabil.
În termeni tehnici concreți, drumul de la miligrame pe litru la niveluri comerciale implică etape clare:
- Optimizarea enzimelor: mutații direcționate sau ecrane de variante pentru a crește activitatea și selectivitatea;
- Reglarea expresiei: alegerea promotorilor și a numărului de copii ale genei pentru a obține echilibrul potrivit între producție și sănătatea celulei;
- Ingineria host-ului: modificări ale căilor metabolice endogene pentru a mări disponibilitatea precursorilor (de exemplu izoprenoizi sau precursoare steroide);
- Procese de fermentație: optimizarea mediului, alimentarea continuă (fed-batch) și parametri precum pH, temperatură și oxigenare;
- Purificare și formulare: dezvoltarea de metode robuste pentru separarea, cuantificarea și stabilizarea analogilor de withanolide.
Fiecare dintre aceste etape necesită timp, resurse și colaborare între biologi moleculare, ingineri de procese, chimiști și specialiști în reglementare. Pe măsură ce prototipurile evoluează, oportunitățile comerciale vor include nu doar furnizarea de ingrediente standardizate pentru suplimente, ci și posibilitatea de a genera derivati novel cu proprietăți farmacologice îmbunătățite.
În plus, producția microbiană permite un control mai mare asupra chimiei produsului: se pot crea biblioteci de analogi cu modificări subtile ale grupărilor funcționale pentru a testa toxicitatea, stabilitatea metabolică sau afinitațile pentru anumite receptorii. Această capacitate transformă ashwagandha dintr-un amestec eterogen de compuși într-un set de molecule specifice, fiecare evaluabilă independent.
În concluzie, transferul căii de biosinteză a withanolidelor în drojdie reprezintă un progres semnificativ în biotehnologie și farmacologie. Este o dovadă că selecția genomică și ingineria metabolică pot deschide alternative la extracția tradițională, oferind control, reproducibilitate și potențial pentru inovație. Drumul până la produse comerciale larg răspândite este însă plin de provocări tehnice, etice și reglementare — provocări care trebuie abordate în comun de știință, industrie și autorități.
Sursa: sciencealert
Lasă un Comentariu