10 Minute
Chimioterapia poate lăsa pacienților dureri nervoase persistente care seamănă mult cu o leziune directă a nervilor — dar cercetări noi sugerează că adevăratul vinovat ar putea fi un răspuns de stres al sistemului imunitar. O echipă de oameni de știință a identificat o „alarmă” moleculară în interiorul celulelor imune care, atunci când este declanșată de anumite medicamente chimioterapice, pornește un val de inflamație ce afectează nervii senzoriali. Blocarea acelei alarme ar putea proteja pacienții și le-ar permite să finalizeze tratamente oncologice care le pot salva viața.
Chimioterapia poate provoca durere nervoasă prin declanșarea unui răspuns de stres în celulele imune, mai degrabă decât prin afectarea directă a nervilor. Inhibarea acestui răspuns ar putea proteja pacienții de unul dintre cele mai debilitante efecte secundare ale tratamentului. Credit: Shutterstock
Cum activează chimioterapia „alarma” imunitară și conduce la durere
Până la jumătate din persoanele care primesc chimioterapie dezvoltă neuropatie periferică indusă de chimioterapie (CIPN), o afecțiune caracterizată prin furnicături, amorțeală și arsuri la nivelul mâinilor și picioarelor. Mecanismul din spatele multor cazuri de CIPN a rămas neclar până în prezent, iar opțiunile terapeutice eficiente sunt limitate. Cercetători de la Weill Cornell Medicine și Wake Forest University au urmărit o reacție biologică în lanț care începe nu în neuroni, ci în interiorul celulelor imune — un salt conceptual important pentru înțelegerea neurotoxicității induse de chimioterapie.
Acest model schimbă focalizarea de la neurotoxicitatea directă la interacțiuni imun-neuronale: în loc să cauzeze leziune mecanică sau structurală imediată a axonilor, anumite medicamente chimioterapice par să inducă stres oxidativ și stres reticuloplasmatic în celulele imune, activând căi moleculare care favorizează inflamarea cronică. Inflamația indusă astfel poate altera funcția și integritatea fibrelor senzoriale, contribuind la simptomele tipice de CIPN și la pierderea calității vieții pacienților.
Ce este calea IRE1α-XBP1?
Echipa de cercetare s-a concentrat pe o cale celulară de răspuns la stres cunoscută sub numele IRE1α-XBP1, un senzor intern care semnalează celulelor că se află sub duresă. IRE1α este o proteină transmembranară a reticulului endoplasmatic, implicată în răspunsul la proteine nepliate (UPR — unfolded protein response). Când celulele imune experimentează stres oxidativ — de exemplu, din speciile reactive de oxigen generate după expunerea la paclitaxel — IRE1α se activează și inițiază un program genetic mediat de XBP1. Activarea acestui program determină modificări transcripționale care împing celulele imune într-o stare hiperinflamatorie și pro‑neurotoxică.
Pe scurt, activarea IRE1α conduce la tăierea și maturarea unui transcripțional activ, XBP1s, care reglează expresia unor citokine, chimiokine și gene implicate în metabolismul celular și în secretarea factorilor inflamatori. Acest răspuns la nivel molecular poate fi privit ca o „alarmă” intracelulară: utilă în situații acute controlate, dar dăunătoare atunci când este declanșată exagerat sau prelungit de chimioterapie.
Mai mult decât atât, datele sugerează că nu toate tipurile celulare imune se comportă la fel: anumite populații de macrofage sau monocite circulante par a fi cele mai sensibile la activarea IRE1α-XBP1 în contextul terapiei cu taxe (de ex. paclitaxel), rezultând o migrație direcționată către ganglionii rădăcinii dorsale și o eliberare locală de mediatori inflamatori care afectează terminatiile nervoase.
În loc să atace direct tumora, aceste celule imune hiperactive migrează către ganglionii rădăcinii dorsale — aglomerări de neuroni senzoriali care transmit informația de la membre la măduva spinării — și eliberează factori inflamatori care deteriorează fibrele nervoase din vecinătate. Rezultatul este tabloul tipic al CIPN: durere neuropatică, sensibilitate la frig și pierdere a terminațiilor nervoase senzoriale, fenomene care pot persista luni sau ani după încheierea chimioterapiei.
Blocarea semnalului de stres: experimente care au schimbat perspectiva
În modele murine care reproduc simptomele pacienților, cercetătorii au testat atât abordări genetice, cât și farmacologice pentru a tăcea activitatea IRE1α în celulele imune. Ablația genetică sau knock‑down‑ul IRE1α specific pentru linii celulare imune a prevenit cascada inflamatorie și a conservat integritatea nervoasă la nivelul ganglionilor senzoriali. Aceste experimente au folosit măsuri funcționale (teste de hiperestezie mecanică și termică), precum și analize histologice ale numărului de fibre intraepidermice și ale markerilor de inflamație locală.
Foarte important, un inhibitor mic‑molecular al IRE1α — deja evaluat în studii clinice incipiente pentru anumite tumori solide — a produs efecte protectoare similare atunci când a fost administrat concomitent cu paclitaxel. Tratamentul farmacologic a redus comportamentele legate de durere în teste comportamentale standard (de exemplu, răspunsul la stimul mecanic și la temperaturi scăzute), a păstrat mai multe fibre nervoase și a scăzut nivelul markerilor inflamatori în ganglionii rădăcinii dorsale. Aceste constatări sugerează o strategie practică: repurposing‑ul sau administrarea concomitentă a medicamentelor care vizează IRE1α pentru a reduce riscul de neuropatie la pacienții tratați cu taxani.
Pe lângă măsurile comportamentale, investigațiile au inclus evaluarea expresiei unor citokine proinflamatorii (cum ar fi IL‑1β, TNFα și diverse chemokine), recrutarea celulară prin imunohistochimie și măsurători moleculare ale activării XBP1. Împreună, aceste date preclinice întăresc ipoteza că modularea răspunsului de stres celular în imunitate poate fi o cale fezabilă de neuroprotecție, fără a compromite eficacitatea anticancerigenă a agenților chimioterapici într-un mod clar demonstrat până acum.
„Am descoperit un mecanism care se potrivește în mod specific celulelor imune, nu neuronilor,” a explicat Dr. Juan Cubillos‑Ruiz de la Weill Cornell Medicine, sintetizând schimbarea de paradigmă. Co‑coordonatorul studiului, Dr. E. Alfonso Romero‑Sandoval de la Wake Forest, a adăugat că direcționarea răspunsurilor de stres imunitar ar putea schimba modul în care clinicienii previn și gestionează CIPN, deschizând calea pentru strategii de neuroprotecție mai eficiente în oncologie.
Semnale timpurii la pacienți și perspectiva unui test predictiv pe bază de sânge
Pentru a face trecerea de la laborator la clinică, echipa a derulat un studiu pilot în femei care primeau paclitaxel pentru cancere ginecologice. Probe de sânge recoltate înainte și în timpul ciclurilor de chimioterapie au arătat că pacienții care ulterior au dezvoltat neuropatie severă prezentau deja activitate mai mare a căii IRE1α‑XBP1 în celulele imune circulante. Această observație ridică posibilitatea unui biomarker predictiv: un test de sânge care ar semnala pacienții cu risc crescut înainte ca deteriorarea nervoasă să devină clinic evidentă.
Analiza a vizat probabil populațiile de celule mononucleare periferice (PBMC) și nivelurile de transcriere ale XBP1s sau ale unor gene țintă reglate de această cale. Detectarea precoce a unui profil proinflamator sau a unei activări crescute a UPR în celulele imune ar putea fi integrată într‑un algoritm clinic pentru evaluarea riscului de CIPN, în combinație cu factori clinici cunoscuți (vârstă, comorbidități, doze cumulative de taxani, antecedente neurologice).
Dacă aceste rezultate sunt validate în studii mai ample, un astfel de test ar permite personalizarea planurilor terapeutice: monitorizare mai strânsă, ajustări de doză, schimbarea regimului chimioterapic acolo unde este fezabil sau utilizarea preventivă a inhibitorilor IRE1α la pacienții identificați ca fiind cu risc crescut. Scopul ar fi protejarea calității vieții fără a compromite eficacitatea anticanceră — un echilibru esențial în medicina oncologică modernă.
Tehnologii conexe și implicații clinice
Apelul translational este dublu. În primul rând, unii inhibitori ai IRE1α se află deja în faza 1 de studii clinice pentru cancer, ceea ce ar putea accelera studiile de repurposing orientate spre prevenirea neuropatiei. În al doilea rând, un biomarker validat ar susține medicina de precizie: identificarea pacienților care au cel mai mult nevoie de strategii neuroprotective și rezervarea abordărilor experimentale pentru cei cu risc scăzut.
Pe lângă taxani, recunoașterea faptului că răspunsurile de stres imunitar — și nu doar toxicitatea directă a nervilor — contribuie la CIPN poate determina reevaluarea altor agenți chimioterapici și a medicamentelor de susținere utilizate în practică. De exemplu, agenți care generează stres oxidativ sau afectează reticulul endoplasmatic ar putea fi reexaminați în contextul activării IRE1α‑XBP1. Combinația agenților anti‑stres cu terapiile simptomatice deja aprobate (de exemplu, anticonvulsivante pentru durere neuropatică, medicamente topice, reabilitare fizică) ar putea produce rezultate clinice superioare față de standardul actual de îngrijire.
Implementarea clinică ar necesita, totuşi, probe solide privind siguranța combinării inhibitorilor IRE1α cu diverse regimuri chimioterapice, pentru a evita interacțiuni neașteptate care ar putea reduce eficacitatea antitumorală sau crește toxicitatea sistemică. De aceea, următorii pași includ studii de fază I/II bine concepute, cu obiective de farmacodinamică și farmacocinetică, măsurători ale răspunsului tumorii și evaluări detaliate ale funcției nervoase pe termen scurt și lung.
Expert Insight
„Această lucrare reproiectează neuropatia periferică dintr‑o problemă centrată pe neuroni într‑una care implică mașinăria de stres a sistemului imunitar,” spune Dr. Lisa Carver, neuroimunolog clinic (comentariu de expert). „Dacă studiile clinice ulterioare confirmă siguranța și eficacitatea, țintirea IRE1α ar putea deveni o strategie preventivă care păstrează mobilitatea pacienților și le permite să finalizeze chimioterapia. Acesta ar fi un câștig major pentru îngrijirea supraviețuitorilor.
Privind înainte, cercetătorii subliniază nevoia unor cohorte mai mari de pacienți și a unor studii atent proiectate pentru a testa dacă inhibitorii IRE1α pot fi combinați în siguranță cu diferite regimuri chimioterapice. Dacă abordarea se dovedește eficientă, ar putea reduce întreruperile de tratament, îmbunătăți aderența la regimurile cu potențial curativ și diminua dizabilitățile pe termen lung cauzate de leziuni nervoase asociate chimioterapiei. În plus, adoptarea unor markeri predictivi și a strategiilor de neuroprotecție ar putea transforma paradigmele de îngrijire în oncologie, mutând accentul de la tratarea simptomelor la prevenirea leziunilor nervoase.
Sursa: scitechdaily
Lasă un Comentariu