5 Minute
Activarea cronică, ușoară, dar constantă a neuronilor care produc dopamină poate epuiza și distruge celulele care controlează mișcarea voluntară, arată un studiu al Gladstone Institutes. Folosind un model pe șoareci și stimulare chimogenetică continuă, cercetătorii au reprodus degenerarea selectivă a neuronilor dopaminergici din substantia nigra, caracteristică bolii Parkinson. Lucrarea leagă hiperactivitatea neuronală persistentă de dezechilibre ale calciului și de modificări în expresia genelor implicate în metabolismul dopaminei și subliniază activitatea neuronală ca un posibil țintă terapeutică pentru a încetini sau preveni progresia bolii. Credit: Shutterstock
Abordare experimentală și rezultate principale
Neuroni stimulați cronic chimogenetic
Pentru a testa dacă creșterile susținute ale frecvenței de activare neuronală pot cauza direct degenerare, echipa a introdus un receptor proiectat în neuronii dopaminergici ai șoarecilor care răspunde la ligandul altfel inert clozapină‑N‑oxid (CNO). În locul injecțiilor intermitente, cercetătorii au administrat CNO în apa de băut a animalelor pentru a imita activarea continuă pe parcursul zilelor și săptămânilor. În câteva zile, șoarecii au prezentat tulburări ale ciclului somn‑veghe; după o săptămână, proiecțiile axonale lungi ale unor neuroni dopaminergici au început să se deterioreze, iar după o lună neuronii au început să moară.
Vulnerabilitate selectivă reflectă Parkinsonul la om
Este remarcabil faptul că degenerarea a afectat în mare măsură neuronii dopaminergici din substantia nigra — regiunea cerebrală cea mai implicată în simptomele motorii ale Parkinsonului — în timp ce a cruțat celulele dopaminergice implicate în motivație și emoție. Acest tipar selectiv corespunde pierderii anatomice observate la pacienți și întărește relevanța hiperactivității neuronale ca mecanism al bolii.
Semnături moleculare și legături cu boala umană
Cercetătorii au măsurat dinamica calciului intracelular și schimbările în expresia genelor înainte și după activarea cronică. Neuronii suprasolicitați au prezentat modificări în reglarea calciului și downregulation al genelor implicate în sinteza dopaminei și în răspunsurile sănătoase la stres. Acest tipar sugerează că neuronii pot reduce producția de dopamină pentru a limita toxicitatea, dar compensarea prelungită duce la cedare și moarte celulară.
Când echipa a examinat țesut cerebral de la persoane cu Parkinson în stadiu incipient, a găsit schimbări transcriptomice similare — expresie redusă a genelor legate de metabolismul dopaminei, reglarea calciului și căile de stres celular — ceea ce susține relevanța translațională.
«O întrebare generală în domeniul cercetării Parkinson a fost de ce celulele cele mai vulnerabile la boală mor», a spus investigatorul Gladstone Ken Nakamura, MD, PhD. «Răspunsul la această întrebare ne-ar putea ajuta să înțelegem cauza bolii și să indice noi metode de tratament.» Katerina Rademacher, autoarea principală a studiului, a adăugat că activarea continuă prin administrarea în apa de băut modelează mai bine stresul neuronal persistent care ar putea apărea la pacienți.
Implicații pentru terapie și cercetări viitoare
Aceste rezultate repoziționează excitabilitatea neuronală dintr-un biomarker corelat într-un potențial factor conducător al neurodegenerării. Dacă hiperactivitatea accelerează pierderea celulară, terapiile care reechilibrează ratele de activare ar putea fi neuroprotectoare. Candidați includ farmacologie țintită pentru reducerea excitabilității, neuromodulare precum protocoale rafinate de stimulare cerebrală profundă (DBS) sau intervenții care stabilizează semnalizarea calciului. Cercetătorii atrag atenția că studiul nu identifică ce declanșează hiperactivitatea la oameni; contribuabili probabili includ factori genetici de risc, toxinele din mediu și schimbările compensatorii ale circuitelor pe măsură ce unii neuroni sunt pierduți.
Insightul expertului
Dr. Maria Solano, neurolog fictiv și neurocercetător translațional, comentează: «Acest studiu oferă o punte mecanistică convingătoare între activitatea neuronală crescută și degenerarea selectivă pe care o observăm în Parkinson. Transpunerea acestor descoperiri în clinică va necesita biomarkeri care să detecteze din timp hiperactivitatea dăunătoare și studii clinice care să evalueze dacă diminuarea excitabilității poate încetini dizabilitatea. Abordările care combină imagistică, electrofiziologie și citiri moleculare pot ajuta la identificarea pacienților cei mai susceptibili să beneficieze de neuromodulare sau medicamente țintite.»
Concluzie
Studiul Gladstone demonstrează că supraactivarea cronică a neuronilor dopaminergici poate reproduce pierderea selectivă de neuroni observată în boala Parkinson și declanșează răspunsuri moleculare la stres împărtășite cu țesutul uman în stadiu timpuriu. Implicând activitatea neuronală susținută și disfuncția semnalizării calciului în cascada care duce la moarte celulară, lucrarea deschide noi direcții de intervenție — de la modularea farmacologică a excitabilității până la optimizarea setărilor de stimulare cerebrală profundă — menite să protejeze neuronii vulnerabili din substantia nigra și să încetinească progresia bolii.
Sursa: sciencedaily
Comentarii