8 Minute
Compus natural reduce leziunile după AVC în laborator și la animale
O moleculă care apare în mod natural, dimetiltriptamina (DMT), a demonstrat în stadii preclinice un potențial promițător pentru limitarea leziunilor cerebrale după un accident vascular cerebral ischemic, acționând prin conservarea integrității barierei hemato-encefalice (BBB) și prin suprimarea neuroinflamației. Cercetători de la HUN-REN Biological Research Centre (BRC), Institutul de Biofizică și Centrul de Inimă și Vase al Universității Semmelweis au publicat aceste descoperiri într-un studiu apărut în Science Advances. Echipa a combinat modele celulare și experimente pe rozătoare pentru a evalua modul în care DMT influențează răspunsurile vasculare și imune în creierul afectat, folosind abordări complementare care îmbină biologia moleculară, imagistica și evaluările funcționale ale barierei.
Prezentare generală a studiului și rezultate cheie
Investigatorii au observat o reducere semnificativă a volumului de infarct — zona de țesut necrotic cauzată de ischemie — și o scădere a formării edemului într-un model de șobolan tratat cu DMT. În experimente paralele in vitro, care au implicat culturi de celule endoteliale cerebrale și culturi astrogliere, tratamentul cu DMT a contribuit la refacerea arhitecturii joncțiunilor strânse și la restabilirea funcției de barieră după injurii similare ischemiei. Cercetarea raportează, de asemenea, o producție redusă a citokinelor pro-inflamatorii în celulele endoteliale cerebrale și în celulele imune periferice, împreună cu o activare mai scăzută a microgliilor — celulele imune rezidente ale creierului — sugerând un efect antiinflamator complex care operează la nivel vascular și celular.
Coautori ai studiului din Biological Barriers Research Group al Institutului de Biofizică, HUN-REN BRC Szeged (de la stânga la dreapta: Anna Kocsis, Zsófia Hoyk, Mária Deli, Fruzsina Walter, Judit Vigh). Credit: Fruzsina Walter
Co-autoarea principală Mária Deli a comentat asupra potențialului de translație clinică: „Este remarcabil faptul că compuși care există în mod natural pot indica noi strategii terapeutice pentru afecțiuni complexe precum accidentul vascular cerebral.” Co-autorul principal Marcell László a rezumat rezultatele experimentale, subliniind corelația între tratamentul cu DMT și îmbunătățirile măsurabile ale integrității vasculare, precum și reducerea leziunilor inflamatorii secundare care contribuie la pierderea funcției neurologice.
Mecanisme: protecția barierei hemato-encefalice și modularea imunității
Studiul propune mecanisme duale prin care DMT ar putea proteja creierul după AVC. În primul rând, DMT pare să stabilizeze bariera hemato-encefalică — interfața endotelială selectivă care protejează țesutul neural de factori circulanți dăunători. Menținerea structurilor joncțiunilor strânse reduce permeabilitatea vasculară, limitează edemul și previne pătrunderea excesivă a celulelor imune periferice și a proteinelor plasmatice care pot agrava deteriorarea țesutului. Din punct de vedere mecanic, acest efect implică conservarea proteicilor de joncțiune (cum ar fi claudinele și occludina), reducerea transcitozei endoteliale și, posibil, scăderea activității unor proteaze și metaloproteinaze (de exemplu MMP-9) care contribuie la degradarea mecanicii barierei în context ischemic.
În al doilea rând, DMT atenuează neuroinflamația. Culturile endoteliale și celulele imune tratate au secretat niveluri mai mici de citokine pro-inflamatorii — incluzând prototipuri precum TNF-α, IL-1β și IL-6 în experimente tipice de profilare citokinică — iar activarea microgliilor s-a redus, lucru observat prin markeri fenotipici și morfologici. Autorii identifică receptorii Sigma-1 drept posibili mediatori pentru aceste efecte. Receptorii Sigma-1 funcționează ca proteine tip chaperonă, exprimate la nivelul neuronilor și gliei, și reglează răspunsurile la stres celular, semnalizarea calciului și procesele inflamatorii. Prin activarea acestor receptori, DMT poate favoriza căi de semnalizare protective care susțin supraviețuirea celulară și funcția barierei, reducând în același timp cascadele moleculare care conduc la disfuncție vasculară și moarte celulară post-ischemice. Această implicare a Sigma-1 adaugă o dimensiune farmacologică interesantă, deoarece receptorii pot fi vizați și de molecule sintetice sau analogi orientați spre selectivitate și farmacocinetică optimizată.
De ce contează țintirea barierei hemato-encefalice
Barierea hemato-encefalică reprezintă un punct terapeutic central pentru AVC-ul acut, deoarece perturbarea sa stă la baza multora dintre leziunile secundare care urmează ischemiei. Tratamentele clinice actuale — precum tromboliza cu activator de plasminogen tisular (rtPA) și trombectomia endovasculară — se concentrează pe restabilirea fluxului sangvin, o strategie esențială pentru salvarea vașelor penumbrei ischemice. Totuși, aceste proceduri nu repară direct barierea sau nu controlează în mod specific răspunsurile inflamatorii întârziate care contribuie la extinderea leziunii. Astfel, un compus care susține integritatea barierei și oprește cascadele inflamatorii ar putea completa terapiile de reperfuzie, reducând riscul transformării hemoragice, limitând edemul cerebral și îmbunătățind recuperarea funcțională pe termen mediu și lung. În plus, abordările care protejează BBB pot facilita administrarea sigură a altor terapii sistemice, deoarece reduc trecerea necontrolată a moleculelor plasmice în parenchimul cerebral.
Perspective clinice și limitări
DMT este cunoscut deja ca o amină trace endogenă, prezentă în cantități mici în creierul uman și în alte țesuturi. Proprietățile sale psihoactive au determinat cercetări clinice în alte contexte neurologice și psihiatrice, iar noile date preclinice susțin explorarea abordărilor pe bază de DMT în recuperarea post-AVC. Cu toate acestea, autorii și comentatorii subliniază limitări esențiale: siguranța pe termen lung, doza optimă, momentul administrării în raport cu terapiile de reperfuzie, și posibilitatea efectelor psihoactive trebuie evaluate riguros în studii clinice controlate. De asemenea, există întrebări despre farmacocinetica DMT la om — de exemplu, metabolizarea rapidă prin monoaminoxidaza (MAO) poate necesita formulări sau analogi care să ofere expunere terapeutică adecvată fără a genera efecte adverse semnificative.
Din perspectiva dezvoltării unui medicament, sunt posibile mai multe piste: optimizarea moleculei pentru creșterea stabilității plasmatice, direcționarea selectivă către receptorii Sigma-1 pentru a separa efectele neuroprotective de cele psihoactive, testarea rutelor alternative de administrare (intravenoasă, intranazală, sau administrări care asigură biodisponibilitate cerebrală crescută) și definirea ferestrei terapeutice — intervalul de timp post-AVC în care intervenția rămâne eficace. Fiecare dintre aceste direcții implică studii de farmacologie, toxicologie și modelare a expunerii la om. În plus, considerente legate de etică, reglementare și acceptabilitate clinică pentru un compus cu potențial psihoactiv trebuie abordate înainte de studii mari pe oameni.
Judit Vigh, co-autoare a studiului, subliniază unghiul translațional: „Opțiunile terapeutice pentru AVC rămân limitate; combinarea efectelor de protecție a barierei și antiinflamatorii reprezintă o abordare multi-țintă promițătoare care ar putea fi utilizată alături de tratamentele existente.” Comentariile evidențiază importanța intelegerii nu doar a mecanismelor moleculare, ci și a modului în care o intervenție potențială poate fi integrată în fluxurile clinice actuale de îngrijire a AVC-ului.
Perspective de la un expert
Dr. Elena Márquez, neurolog și cercetător în translație (ficțională), afirmă: „Rezultatele sunt încurajatoare pentru că abordează două dintre cele mai dificile probleme din îngrijirea acută a AVC-ului: limitarea distrugerii barierei hemato-encefalice și stoparea inflamației dăunătoare. Dacă studiile ulterioare vor confirma siguranța și eficacitatea, moleculele derivate din DMT sau modulatoarele receptorului Sigma-1 ar putea deveni adjuvanți valoroși ai terapiei de reperfuzie. Cheia va fi definirea unei ferestre terapeutice clare și minimizarea efectelor secundare la nivelul sistemului nervos central.”
Această perspectivă subliniază importanța abordărilor integrate: protecția barierei, controlul răspunsului inflamator și gestionarea recanalizării vasculare trebuie armonizate pentru a optimiza rezultatele funcționale. În practică, aceasta implică colaborare multidisciplinară între neurologi, imagiști, farmacologi și specialiști în reabilitare pentru a configura protocoale clinice care includ noi adjuvanți farmacologici.
Concluzie
Rezultatele preclinice din laboratoare ungare indică DMT ca potențial modulator al integrității barierei hemato-encefalice și al neuroinflamației post-AVC, acționând cel puțin parțial prin receptorii Sigma-1. Deși aceste date sunt promițătoare, rămân la stadiu incipient: sunt necesare studii clinice controlate, evaluări detaliate de siguranță și optimizări farmacologice înainte ca DMT sau compușii înruditi să poată fi recomandați ca parte a îngrijirii standard pentru AVC. Cercetările viitoare ar trebui să includă determinări farmacocinetice la om, studii de dozare și ferestre terapeutice, evaluări ale efectelor psihoactive sub doze terapeutice și teste de eficacitate combinate cu terapiei de reperfuzie. Pe măsură ce se acumulează dovezi, terapiile țintite asupra BBB și strategiile de modulare a imunității ar putea extinde instrumentarul clinic destinat îmbunătățirii recuperării după leziunile ischemice cerebrale.
Sursa: scitechdaily
Lasă un Comentariu