8 Minute
Noi dovezi indică apărarea externă a creierului
Cercetări recente de la Gladstone Institutes și UCSF redefinesc modul în care privim riscul pentru bolile neurodegenerative. În loc să provină exclusiv din neuroni, factorii genetici de risc pentru afecțiuni precum boala Alzheimer și accidentul vascular cerebral par să acționeze în mod proeminent în celulele specializate care formează frontiera externă a creierului: celule vasculare și celule imune care compun bariera hematoencefalică. Această perspectivă nouă, publicată în Neuron, sugerează că vulnerabilitățile interfeței protectoare a creierului pot iniția sau amplifica procesele patologice.
Context științific: bariera hematoencefalică și ADN-ul regulator
Creierul depinde de mai mult decât rețelele neuronale pentru a-și menține funcția. Vasele de sânge, celulele de susținere perivasculară și celulele imune colaborează pentru a forma bariera hematoencefalică, o interfață selectivă care controlează trecerea nutrienților, elimină reziduurile metabolice și blochează agenții patogeni și toxinele. De decenii, studiile de tip GWAS (genome-wide association studies) au asociat multe variante de ADN cu tulburări neurodegenerative și cerebrovasculare. Totuși, peste 90% din aceste variante se află în afara secvențelor codificatoare de proteine, în regiuni reglatorii denumite istoric ADN necodant sau „junk”. Aceste regiuni reglează când și unde sunt active genele — funcționând mai degrabă ca un întrerupător variabil decât ca un simplu ON/OFF — dar până acum cercetătorii nu aveau o hartă detaliată care să lege acele comutatoare de tipuri celulare specifice ale creierului și de genele țintă.
Metode: MultiVINE-seq și multi-omica la nivel de celulă
Pentru a depăși barierele tehnice în studiul celulelor vasculare și imune din țesutul uman cerebral, echipa Gladstone a dezvoltat MultiVINE-seq, un protocol care izolează delicat celulele vasculare și imune din probe postmortem păstrând simultan informații despre exprimarea genelor și accesibilitatea cromatinei. Accesibilitatea cromatinei indică ce regiuni reglatorii sunt deschise și susceptibile de a influența activitatea genelor. Prin asocierea transcriptomicii cu hărți ale cromatinei la rezoluție unicelulară pe 30 de probe cerebrale umane, cercetătorii au creat un atlas de înaltă rezoluție al reglării genice specifice celulelor la bariera hematoencefalică.
Integrarea riscului genetic cu date la nivel de celulă
Autorii principali au integrat atlasul MultiVINE-seq cu date GWAS la scară largă pentru boala Alzheimer, AVC și alte tulburări neurologice. Această abordare a făcut posibilă localizarea activității variantelor genetice asociate bolii la tipuri celulare precise. În mod surprinzător, multe variante presupuse anterior a acționa în neuroni au arătat semnături funcționale în celule vasculare și imune la marginile creierului.
Descoperiri cheie: mecanisme distincte pentru AVC și Alzheimer
Studiul arată că variantele asociate bolii nu acționează toate în același mod în cadrul celulelor de barieră. Determinanții genetici legați de accidentul vascular cerebral afectează în mod preferențial gene implicate în integritatea structurală a vaselor de sânge. Aceste variante tind să se plaseze în regiuni de cromatină care controlează gene ce mențin stabilitatea și arhitectura vaselor, în acord cu un model în care riscul genetic crește probabilitatea de slăbire sau ruptura a vaselor.
În schimb, variantele asociate bolii Alzheimer sunt îmbogățite în regiuni reglatorii active în celulele imune, în special în celulele T, și în căi de semnalizare imună vasculară. În loc să slăbească structura vasculară, variantele legate de Alzheimer par să amplifice activitatea imună la bariera hematoencefalică, posibil promovând inflamația excesivă și infiltrarea celulelor imune în parenchimul cerebral. Aceasta sugerează mecanisme upstream fundamental diferite: vulnerabilitate structurală pentru AVC versus răspunsuri imune deregulate pentru Alzheimer.
PTK2B apare ca amplificator imunitar legat de riscul pentru Alzheimer
Dintre locusurile asociate cu Alzheimer, o variantă comună lângă PTK2B a ieșit în evidență. Prezenta la peste o treime dintre oameni, această variantă arată o activitate reglatoare puternică în celulele T și corelează cu expresia crescută a PTK2B. PTK2B este implicată în activarea și migrarea celulelor T; expresia sporită ar putea facilita intrarea celulelor imune în creier și mări inflamația locală. Autorii au observat celule imune cu expresie ridicată de PTK2B localizate în apropierea placilor amiloide, agregatele proteice care marchează patologia Alzheimer.
Este esențial faptul că PTK2B este considerat o țintă medicamentoasă și inhibitori sunt testați în studii oncologice. Noile descoperiri ridică posibilitatea reutilizării medicamentelor care modulează PTK2B sau conceperii de terapii noi care temperează activarea imunitară a barierei ca strategie de prevenire sau tratament pentru Alzheimer.
Implicatii pentru terapie, prevenire și priorități de cercetare
Punând în lumină celulele vasculare și imune de la interfața creierului, acest studiu deschide numeroase oportunități translaționale. În primul rând, celulele de barieră sunt mai accesibile terapiilor sistemice decât neuronii situați dincolo de bariera hematoencefalică, ceea ce poate simplifica administrarea medicamentelor. În al doilea rând, deoarece aceste celule sunt expuse factorilor circulanți, stilul de viață și expunerile de mediu pot interacționa cu riscul genetic la barieră, sugerând strategii noi de prevenție care combină intervenții comportamentale cu terapii țintite.
În final, atlasul multi-omic și metoda MultiVINE-seq constituie o resursă valoroasă pentru domeniu, permițând cercetătorilor să mapaze alte variante reglatorii asociate bolii la tipuri celulare și căi de semnalizare specifice. Această abordare rezolvată la nivel de celulă ar trebui să accelereze identificarea țintelor acționabile și să rafineze modelele de boală care includ drivere non-neuronale ale neurodegenerării și bolilor cerebrovasculare.
Perspective ale experților
Dr. Lena Hoffman, o neuroimunologă fictivă și comunicator științific, comentează: 'Această lucrare reprezintă o schimbare de paradigmă. Prea mult timp ne-am concentrat pe modele centrate pe neuroni în neurodegenerare. Cartografierea activității ADN-ului reglator în celulele vasculare și imune arată că interfața creierului cu organismul este un jucător activ în riscul de boală. Aceasta are consecințe practice: celulele barierei sunt accesibile medicamentelor transportate prin sânge și răspund la expunerile legate de stilul de viață, astfel că avem mai multe manete pentru a modifica riscul decât se credea anterior.'
Dr. Hoffman adaugă: 'Constatarea că variantele PTK2B intensifică semnalizarea celulelor T în apropierea depozitelor de amiloid este deosebit de intrigantă deoarece leagă variația genetică comună, activarea imună și trăsăturile patologice ale Alzheimer. Dacă studiile ulterioare confirmă causalitatea, studiile de repurposing de medicamente ar putea avansa relativ repede spre evaluarea clinică.'
Pași următori și direcții viitoare
Pașii esențiali următori includ validarea relațiilor cauzale între variantele regulatorii specifice, comportamentul alterat al celulelor la bariera hematoencefalică și progresia clinică a bolii. Sunt necesare studii longitudinale umane, modele experimentale care recapitulează interacțiunile celulelor de barieră și trialuri clinice care testează inhibitori PTK2B sau alți modulatori ai activității imune la barieră. În plus, extinderea seturilor de date MultiVINE-seq la populații și stadii de boală mai diverse va ajuta la determinarea universalității acestor mecanisme în funcție de vârstă, ascendență genetică și contexte de mediu.
Concluzie
Acest studiu multi-omic reinterpretează riscul genetic pentru Alzheimer și AVC localizând efecte funcționale cheie în celulele care formează apărările externe ale creierului. În loc să fie victime secundare ale declinului neuronal, celulele vasculare și imune de la bariera hematoencefalică sunt implicate ca situri primare unde variantele genetice acționează pentru a crește riscul de boală. Mecanismele diferite — slăbirea structurală în AVC și semnalizarea imună intensificată în Alzheimer — indică strategii personalizate pentru prevenire și tratament. Studiul prezintă, de asemenea, un nou set de instrumente experimentale și un atlas rezolvat la nivel de celulă care vor ghida cercetarea viitoare și dezvoltarea terapeutică, aducând biologia barierei în centrul științei bolilor neurodegenerative.
Sursa: scitechdaily
Comentarii