5 Minute
Noua țintă pentru întărirea oaselor identificată
O echipă multidisciplinară de la Universitatea din Leipzig (Germania) și Universitatea Shandong (China) a identificat un receptor de suprafață celulară, GPR133 (cunoscut și ca ADGRD1), ca regulator critic al formării osoase. Descoperirea, raportată în Signal Transduction and Targeted Therapy, arată că activarea acestui receptor stimulează osteoblastele — celulele responsabile de formarea osului — și poate crește substanțial masa osoasă și rezistența mecanică în modele murine.
Variantele genetice ale GPR133 fuseseră anterior asociate cu diferențe în densitatea minerală osoasă în studii genetice umane, ceea ce a determinat cercetătorii să investigheze rolul biologic al receptorului. Folosind o combinație de modele de deleție genică și un activator mic-molecular numit AP503, echipa a testat cum afectează pierderea sau stimularea GPR133 dezvoltarea scheletică și menținerea osului.
Abordarea experimentală și constatările cheie
Studiul a folosit șoareci modificați genetic fie pentru a nu exprima GPR133, fie pentru a păstra o versiune a receptorului care putea fi stimulată farmacologic. Animalele care nu aveau receptorul au dezvoltat o masă osoasă redusă și fragilitate structurală asemănătoare modificărilor osteoporotice. În schimb, șoarecii tratați cu AP503 — identificat printr-un screening asistat de calculator ca agonist al GPR133 — au prezentat o activitate crescută a osteoblastelor, o formare osoasă mai accentuată și îmbunătățiri măsurabile în rezistența oaselor.
Cu GPR133 activat (pe stânga), osteoblastele (portocaliu) sunt mai dominante. (Biorender, Ines Liebscher)
AP503 a acționat ca un comutator molecular „pornit” pentru osteoblaste, crescând depunerea de os atât la șoarecii sănătoși, cât și la modelele cu pierdere osoasă. Cercetătorii au testat, de asemenea, combinații între activarea receptorului și încărcarea mecanică (stimuli asemănători exercițiului) și au observat efecte aditive: stimularea GPR133 plus activitatea fizică au produs creșteri mai mari ale masei osoase și ale rezilienței decât oricare dintre intervenții luate separat.
Mecanism pe scurt
GPR133 face parte din familia receptorilor cuplați la proteine G de tip adeziune. Acești receptori transmit semnale prin membrana celulară pentru a declanșa căi intracelulare care controlează diferențierea și funcția celulară. În acest studiu, activarea GPR133 a sporit diferențierea și activitatea osteoblastelor, schimbând echilibrul în favoarea formării osoase în detrimentul resorbției. Deși cascada detaliată de semnalizare downstream necesită o cartografiere mai amplă, rezultatul este o rată crescută de depunere a matricii osoase noi și o microarhitectură îmbunătățită.
Implicații pentru osteoporoză și îmbătrânire
Osteoporoza este o afecțiune cronică care slăbește osul și crește riscul de fracturi; afectează milioane de persoane la nivel global și este deosebit de frecventă după menopauză. Terapille actuale pot încetini pierderea osoasă, dar în general nu pot restaura osul degradat la starea anterioară fără riscuri sau cu eficacitate în scădere în timp. Identificarea GPR133 ca receptor „druggable” deschide o cale potențială pentru tratamente anabolice care reconstruiesc osul, nu doar reduc resorbția osoasă.
Echipa din Leipzig subliniază că rezultatele de până acum provin din modele animale, dar natura conservată a biologiei osteoblastelor sugerează un potențial de translație. Dacă funcția GPR133 este compromisă de variații genetice sau de declin asociat vârstei, ar putea fi dezvoltate terapii țintite pe receptor pentru a spori densitatea osoasă la populațiile cu risc, inclusiv femeile postmenopauză și adulții în vârstă.
„Prin stimularea farmacologică a GPR133 am observat creșteri notabile ale rezistenței osoase în diverse modele,” a spus Ines Liebscher, biochimistă implicată în cercetare. Biologul molecular Juliane Lehmann a remarcat promisiunea receptorului pentru aplicații medicale care vizează fragilitatea scheletică la populațiile în vârstă.
Tehnologii conexe și pașii următori
Transpunerea acestei descoperiri în tratamente clinice va necesita mai mulți pași: optimizarea agoniștilor GPR133 pentru potență și siguranță, toxicologie detaliată și studii preclinice riguroase la animale mai mari înainte de studiile pe oameni. Cercetătorii vor trebui, de asemenea, să determine efectele pe termen lung, strategiile de dozare și dacă activarea poate inversa în siguranță osteoporoza instalată fără efecte off-target.
Opinia expertului Dr. Maria Andersen, endocrinolog și cercetător în biologia osoasă neafiliată studiului, a comentat: „Această lucrare oferă o strategie anabolică promițătoare. Dacă agoniștii GPR133 pot fi rafinați și dovediți siguri la oameni, aceștia ar putea completa exercițiul fizic și intervențiile nutriționale pentru a reconstrui osul la pacienții care au în prezent opțiuni limitate. Abordarea specifică pe căi reduce probabilitatea efectelor sistemice largi, dar evaluarea clinică atentă este esențială.”
Concluzie
Identificarea GPR133 ca regulator al formării osoase conduse de osteoblaste oferă o perspectivă promițătoare pentru cercetarea osteoporozei. La șoareci, activarea receptorului cu o moleculă mică (AP503) a crescut formarea osoasă și rezistența și a acționat sinergic cu încărcarea fizică. Deși transpunerea în terapie umană va necesita teste extinse, țintirea GPR133 ar putea în cele din urmă să conducă la tratamente anabolice care să restaureze osul degradat și să reducă riscul de fracturi la populațiile îmbătrânite.
Sursa: sciencealert
Lasă un Comentariu