6 Minute
Rezumatul studiului și context
O echipă de la Washington University School of Medicine din St. Louis raportează că lemborexant, un medicament pentru somn aprobat de FDA, a restabilit modele de somn mai sănătoase și a redus leziunile cerebrale induse de tau în modele murine de neurodegenerare. Studiul, evaluat de colegi și publicat în Nature Neuroscience, leagă îmbunătățirea somnului de niveluri mai scăzute de proteină tau anormală, reducerea inflamației neuronale și pierderea neuronală mai mică la șoarecii predispuși la acumularea de tau.
Un ajutor pentru somn cunoscut, aprobat de FDA, a restabilit somnul mai sănătos și a temperat leziunile cerebrale induse de tau la șoareci-model pentru boala Alzheimer, indicând circuitele somnului ca un punct de intervenție împotriva neurodegenerării. Prin blocarea semnalizării orexinice, medicamentul a redus tau anormal și inflamația, o abordare care ar putea completa terapiile anti-amiloidice. Credit: Shutterstock
Autoarea principală Samira Parhizkar, PhD, și autorul senior David M. Holtzman, MD, arată că direcționarea circuitelor care reglează somnul poate influența căi moleculare asociate bolii Alzheimer și altor tauopatii. Rezultatele sugerează că antagoniștii receptorilor orexinici, precum lemborexant, ar putea fi adjuvanți utili terapiilor anti-amiloid, care până acum au avut doar efecte parțiale asupra progresiei bolii.
Mecanism, design experimental și rezultate
Lemborexant este un antagonist dual al receptorilor orexinici; blochează ambele tipuri de receptor orexină 1 și 2. Orexinele sunt neuropeptide care promovează starea de veghe și modulează procese fiziologice, inclusiv ciclurile somn-veghe și apetitul. Prin inhibarea semnalizării orexinei, lemborexant a modificat arhitectura somnului la șoarecii tratați și a părut să reducă fosforilarea anormală și agregarea proteinei tau. Etichetarea excesivă cu fosfați pe tau determină formarea de agregate, ceea ce declanșează inflamație și moarte neuronală în mai multe boli neurodegenerative.
Un studiu nou realizat de cercetătorii WashU Medicine sugerează că lemborexantul și alte ajutoare de somn cu același mecanism ar putea ajuta la tratarea sau prevenirea daunelor cauzate de acumularea dăunătoare a proteinei tau în multiple boli neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer. În imagine se văd secțiuni transversale ale țesutului cerebral de la doi șoareci predispuși genetic la acumularea de tau. Tratamentul cu lemborexant (dreapta) determină un volum mai mare în hipocamp (spirala centrală violet), important pentru memorie, și un spațiu mai mic între țesuturile cerebrale (spațiul alb) comparativ cu lipsa tratamentului (stânga). Credit: Samira Parhizkar/WashU Medicine
La șoareci modificați genetic care dezvoltă în mod obișnuit patologie tau, masculii tratați cu lemborexant au păstrat un volum hipocampal cu 30–40% mai mare decât martorii netratați. Studiul a inclus o comparație directă cu zolpidem, un sedativ-hipnotic care amplifică semnalizarea GABA: zolpidem a crescut timpul de somn, dar nu a redus acumularea de tau sau neurodegenerarea asociată. Acest contrast susține ideea că efectul neuroprotector depinde de modularea căii orexinice, nu doar de durata somnului. Important, lemborexant nu a afectat coordonarea motorie în aceste modele, un aspect esențial pentru potențiala utilizare la persoane cu deficite cognitive.
Cercetătorii au observat efectele benefice în principal la șoarecii masculi, un rezultat specific pe sexe pe care îl investighează în continuare. Holtzman notează că femelele din acest model au dezvoltat la bază o degenerare mai puțin severă, ceea ce ar fi putut limita detectarea beneficiului medicamentului în acel grup.
Implicații pentru îngrijirea Alzheimer și cercetările viitoare
Acest lucru preclinic identifică circuitele somnului ca un factor modificabil al patologiei tau. Deoarece tratamentele aprobate de FDA care vizează amiloidul reduc unele aspecte ale bolii, dar nu opresc complet progresia, combinarea terapiilor anti-amiloid cu agenți care reduc acumularea tau ar putea fi o strategie promițătoare. Lemborexantul și alți antagoniști ai receptorilor orexinici au deja date de siguranță și farmacologie din utilizarea umană ca tratamente pentru insomnie, ceea ce poate accelera studiile de translare clinică.
Totuși, rezultatele la șoareci nu garantează beneficii la oameni. Vor fi necesare studii clinice pentru a testa dacă antagoniștii orexinici încetinesc acumularea tau, reduc inflamația și păstrează funcția cognitivă la persoanele cu risc sau în stadii incipiente ale bolii Alzheimer și ale altor tauopatii. Medicamentul studiat a fost furnizat de Eisai în cadrul unui efort colaborativ de cercetare.
Tehnologii conexe și direcții de cercetare
Lucrările viitoare pot explora abordări combinate care țintesc atât amiloidul, cât și tau, biomarkeri pentru monitorizarea fosforilării tau noninvaziv, și dacă cronoterapia sau programele optime de dozare îmbunătățesc rezultatele. Înțelegerea diferențelor pe sexe, siguranța pe termen lung la adulții în vârstă și interacțiunile cu alte tratamente pentru neurodegenerare vor fi esențiale.
Perspective ale experților
Dr. Elena Morales, neurolog clinician și cercetător în somn, comentează: 'Aceste rezultate sunt convingătoare deoarece indică o abordare bazată pe mecanism, nu doar promovarea simptomatică a somnului. Valorificarea medicamentelor care remodelează circuitele somnului ar putea deschide un nou ax terapeutic împotriva tau. Dar traducerea constatărilor de la șoareci la studii umane va necesita design-uri atent construite pe biomarkeri și atenție la efectele specifice pe sexe.'
Concluzie
Studiul poziționează lemborexantul și antagoniștii similari ai receptorilor orexinici ca candidați promițători pentru a modifica patologia tau prin modularea circuitelor somnului. Deși datele preclinice susțin un rol potențial în prevenirea sau încetinirea neurodegenerării legate de tau, sunt necesare studii clinice pentru a evalua eficacitatea, dozarea optimă și siguranța la persoanele cu sau cu risc de boală Alzheimer și alte tauopatii.
Sursa: scitechdaily
Comentarii