6 Minute
O variantă genetică umană rară — deficitul în gena stimulată de interferon 15 (ISG15) — pare să mențină apărarea antivirală într-o stare de alertă constantă, de nivel scăzut, generând o inflamație ușoară și persistentă, dar oferind în același timp rezistență largă față de multe virusuri comune. Imunologul Dusan Bogunovic de la Universitatea Columbia a descris pentru prima dată acest profil neobișnuit în urmă cu mai mult de un deceniu. Pacienții cu deficit de ISG15 raportau expuneri obișnuite la gripă, pojar, varicelă și rujeolă fără a dezvolta bolile tipice produse de aceste infecții. Analize de laborator detaliate au arătat că proteinele antivirale ale acestor persoane nu revin niciodată complet la starea de repaus, menținând un program antiviral continuu, de intensitate redusă.
Această descoperire a generat o idee provocatoare: dacă starea de deficit de ISG15 ar putea fi reprodusă temporar și în siguranță la alte persoane, ar putea oferi protecție antivirală cu spectru larg împotriva amenințărilor virale actuale și emergente. Conceptul a fost testat în fază preclinică folosind o abordare analogă tehnologiei vaccinurilor mRNA pentru a imita temporar profilul imun ISG15-deficient la animale de laborator.
Experimentul: reproducerea deficitului de ISG15 cu o abordare temporară pe bază de mRNA
Cercetătorii au livrat instrucțiuni celulelor țintă care au redus activitatea ISG15, crescând simultan exprimarea unui set de 10 proteine identificate ca principali mediatori ai efectului antiviral. Aceste proteine acționează în mai multe etape ale ciclului de viață viral, perturbând intrarea, replicarea și asamblarea pentru virusuri diverse. În culturi celulare, echipa raportează că încă nu a identificat un virus capabil să depășească mecanismele de apărare induce de terapie. In vivo, șoarecii și hamsterii tratați cu regimul temporar de suprimare a ISG15 au prezentat niveluri mai ridicate ale proteinelor protective și o replicare virală redusă după provocarea cu SARS-CoV-2.
Mecanism și durată
ISG15 modulează în mod obișnuit programele antivirale induse de interferon. Deficitul său elimină un frâna asupra mai multor gene stimulate de interferon, creând o stare antivirală susținută, de intensitate mică. Terapia induce intenționat o creștere moderată a celor 10 proteine cheie pentru o fereastră scurtă de timp — protecția raportată a durat până la patru zile la animalele tratate — minimizând inflamația în comparație cu pacienții cu deficit cronic de ISG15, dar oferind în continuare restricție virală semnificativă.
Rezultate și interacțiuni ale sistemului imunitar
Animalele tratate au arătat o replicare virală restricționată fără o afectare evidentă a altor funcții imunitare. Bogunovic și colegii subliniază că abordarea produce doar o creștere mică și limitată în timp a acestor proteine, suficientă pentru a atenua infecția, dar insuficientă pentru a declanșa problemele inflamatorii cronice observate la persoanele cu deficit genetic de ISG15. Echipa propune tehnica ca un instrument potențial de tranziție: protecție antivirală nespecifică, pe termen scurt, pentru lucrătorii din prima linie sau pentru populațiile cu risc imediat crescut în faza timpurie a unei pandemii, înainte de disponibilitatea vaccinurilor specifice agentului patogen.
Implicații, provocări și perspective viitoare
Dacă va fi validată și adaptată pentru oameni, suprimarea tranzitorie a ISG15 ar putea face parte din portofoliile de pregătire pandemică, oferind acoperire antivirală cu spectru larg împotriva virusurilor respiratorii noi sau a altor amenințări emergente. Abordarea se aliniază interesului mai amplu pentru antiviralele direcționate către gazdă — strategii care fac mediul gazdei mai puțin permisiv pentru patogeni în loc să vizeze direct fiecare virus.
Totuși, rămân provocări semnificative. Principala barieră tehnică este livrarea țintită și sigură: transportul acizilor nucleici (mRNA sau construcți similare) către țesuturile sau tipurile de celule care necesită protecție, fără efecte off-target. Așa cum notează Bogunovic, „Odată ce terapia ajunge în celulele noastre, funcționează, dar livrarea oricărui acid nucleic, ADN sau ARN, în partea corpului pe care vrei să o protejezi este în prezent cea mai mare provocare din domeniu.” Rezistența socială și politică la tehnologiile mRNA în unele regiuni ar putea, de asemenea, încetini adoptarea și distribuirea.
Expertiză: Dr. Priya Sharma, epidemiolog în boli infecțioase: „Un antiviral tranzitoriu, direcționat către gazdă, ar putea schimba regulile jocului pentru capacitatea de reacție și răspunsul în stadiile timpurii ale unui focar. Durata scurtă este o limitare pentru prevenția pe termen lung, dar pentru protejarea lucrătorilor din sănătate sau a populațiilor vulnerabile în perioadele de expunere maximă ar putea câștiga timp esențial în timp ce se dezvoltă vaccinuri specifice. Rezolvarea problemelor de livrare și siguranță va determina dacă acest concept poate trece de la rezultate preclinice promițătoare la un instrument practic.”
Concluzie
Reproducerea stării antivirale observate la indivizii cu deficit rar de ISG15, folosind o tehnologie temporară similară mRNA, a produs protecție antivirală pe termen scurt și cu spectru larg la șoareci și hamsteri. Abordarea vizează proteine antivirale ale gazdei, nu virusul în sine, și ar putea fi utilă ca apărare imediată, nespecifică, în etapele timpurii ale unei pandemii. Cu toate acestea, provocările de livrare, considerentele de siguranță și acceptarea socială a terapiei pe bază de acizi nucleici trebuie rezolvate înainte de utilizarea la om. Cercetările continue vor clarifica eficacitatea împotriva unor patogeni diverși și fezabilitatea transformării acestei strategii într-o intervenție practică de sănătate publică.
Sursa: science
Comentarii