5 Minute
Un nou studiu leagă acțiunea hipoglicemiantă a metforminei de o cale cerebrală
Metformina a fost medicamentul de primă linie pentru diabetul de tip 2 timp de peste 60 de ani, însă mecanismul ei complet rămâne incomplet înțeles. O echipă multidisciplinară condusă de Baylor College of Medicine și publicată în Science Advances a descoperit un sit de acțiune al metforminei anterior neglijat: creierul. Studiul identifică GTPaza mică Rap1 în hipotalamusul ventromedial (VMH) ca mediator cheie al efectelor metforminei asupra reducerii glicemiei, deschizând astfel calea spre terapii mai țintite pentru diabet și tulburări metabolice.
Context științific și abordare experimentală
Modelul acceptat de multă vreme susține că metformina reduce producția hepatică de glucoză și, într-o anumită măsură, influențează manipularea glucozei la nivel intestinal. Totuși, creierul este un regulator central al homeostaziei glucozei la nivelul întregului organism, integrând semnale hormonale și nutriționale pentru a controla producția și absorbția de glucoză. Investigatori au testat, așadar, dacă circuitele cerebrale contribuie direct la acțiunea metforminei.
Cercetătorii s-au concentrat pe Rap1, o proteină regulatorie implicată în semnalizarea intracelulară, și pe VMH, un nucleu hipotalamic implicat în echilibrul energetic și controlul glicemiei. Folosind șoareci modificați genetic în care Rap1 a fost eliminat specific din neuronii VMH, echipa a simulat diabetul de tip 2 prin hrănirea animalelor cu o dietă bogată în grăsimi. Apoi au comparat răspunsurile la doze mici de metformină relevante clinic cu alte tratamente pentru diabet, precum insulină și agoniști ai receptorului GLP-1.
Principalele constatări experimentale
Când Rap1 lipsea în VMH, metformina administrată la doze mici nu a mai scăzut glicemia, în timp ce insulina și agoniștii GLP-1 și-au păstrat eficacitatea. Pentru a elimina efectele periferice care ar fi putut confunda datele, cercetătorii au administrat cantități minime de metformină direct în creier (administrare intracerebrală). Chiar și doze de mii de ori mai mici decât cele orale standard au produs reduceri semnificative ale glicemiei, susținând existența unui mecanism central puternic.
Mecanism celular: neuronii SF1 și activarea neuronală
Echipa a identificat neuronii care exprimă factorul steroidogenic 1 (SF1) din VMH ca populația celulară implicată de metformină. Înregistrările electrofiziologice din felii hipotalamice au arătat că metformina a crescut rata de depolarizare a majorității neuronilor SF1 — dar numai atunci când Rap1 era prezent. În neuronii deficienți în Rap1, metformina nu a produs nicio modificare a activității, demonstrând că Rap1 este necesar pentru ca metformina să activeze neuronii VMH și, astfel, să influențeze nivelurile sistemice ale glucozei.
Aceste date sugerează că acțiunea centrală a metforminei necesită activare neuronală dependentă de Rap1. Important, creierul răspunde la concentrații mult mai scăzute ale medicamentului decât ficatul sau intestinul, indicând o sensibilitate centrală ridicată la metformină și deschizând posibilitatea unor intervenții cu doze reduse și precizie crescută.
Implicații pentru tratamentul diabetului și cercetări viitoare
Constatarea că metformina acționează prin Rap1 în VMH reframează înțelegerea asupra unui medicament folosit de decenii. Din punct de vedere clinic, această descoperire poate permite dezvoltarea de terapii care vizează selectiv semnalizarea Rap1 din creier sau neuronii SF1 pentru a controla hiperglicemia cu mai puține efecte secundare sistemice. De asemenea, ridică întrebarea dacă alte beneficii atribuite metforminei — cum ar fi efectele neuroprotectoare potențiale și încetinirea îmbătrânirii cerebrale — împărtășesc același mecanism dependent de Rap1.
Studiul sugerează mai multe direcții translaționale: agenți farmacologici care să acceseze semnalizarea centrală Rap1, formulări care să vizeze preferențial ținte hipotalamice și biomarkeri pentru identificarea pacienților care ar beneficia de terapii orientate spre creier.
Opinia unui expert
Dr. Elena Morales, endocrinolog și neurocercetător translațional, a comentat: 'Acest lucru este important pentru că leagă un medicament anti-diabetic venerabil de un circuit neural precis. Țintirea axei Rap1–SF1 ar putea schimba modul în care gândim doza, administrarea și profilul de efecte secundare pentru medicamentele metabolice. Următoarea provocare va fi traducerea în siguranță a țintirii centrale în terapii umane — inclusiv determinarea dacă formulările periferice pot fi ajustate pentru a angaja căile hipotalamice fără efecte off-target.'
Concluzie
Acest studiu arată că abilitatea metforminei de a reduce glicemia depășește acțiunile hepatice și intestinale și include o cale dependentă de Rap1 în VMH la nivel cerebral. Activarea neuronilor SF1 pare a fi centrală în acest mecanism. Prin evidențierea creierului ca sit eficient și sensibil al acțiunii metforminei, lucrarea deschide noi direcții pentru tratamente de precizie în diabet și impune investigații suplimentare privind beneficiile neurologice extinse ale medicamentului.
Sursa: scitechdaily
Comentarii