6 Minute
Cercetătorii de la Universitatea Ebraică din Ierusalim raportează o moleculă mică de notorietate, de tipul „first-of-its-kind”, care identifică și distruge un ARN asociat cancerului, denumit TERRA, încetinind creșterea tumorală în modele pe celule. Lucrarea indică o clasă emergentă de terapii țintite pe ARN, concepute să perturbe mașinăria genetică pe care celulele canceroase o folosesc pentru supraviețuire și proliferare.
Această moleculă mică, un exemplu clar de terapie țintită pe ARN, degradează selectiv în celule ARN-ul legat de cancer, TERRA, contribuind la încetinirea creșterii tumorale și demonstrând un potențial promițător dincolo de abordările convenționale axate pe proteine.
Why TERRA matters: the RNA behind chromosomal protection
La nivel celular, capetele cromozomilor sunt protejate de structuri repetitive numite telomere. TERRA (telomeric repeat-containing RNA) este un ARN necodant asociat acestor regiuni, implicat în reglarea telomerelor și în coordonarea unor procese celulare complexe legate de îmbătrânire, diviziune celulară și menținerea integrității genomice. Dereglările în reglarea telomerelor permit celulelor să depășească limitele normale de creștere—o caracteristică definitorie a oncogenezei. În anumite forme agresive de cancer, inclusiv unele tumori cerebrale (de exemplu glioblastomul) și tumori osoase (cum ar fi osteosarcomul), căile asociate TERRA sunt exploatate pentru a susține diviziunea continuă și evitarea apoptozei programate.
Majoritatea medicamentelor convenționale vizează proteine specifice, enzime sau receptori celulari. Însă moleculele de ARN, precum TERRA, ocupă o poziție „ascendentă” în lanțul expresiei genetice, influențând modul în care sunt produse și reglate proteinele. Abordarea ARN-centrată oferă posibilitatea de a interveni mai devreme în cascada moleculară care conduce la comportamentul malign, deschizând perspective terapeutice noi pentru gene sau procese dificil de „tratat” prin inhibitori de proteine.
How the new molecule works: RIBOTAC meets RNase L
Echipa de cercetare a aplicat o strategie numită RIBOTAC (Ribonuclease-Targeting Chimera). În termeni accesibili, molecula mică acționează ca un dispozitiv în două părți: o componentă recunoaște o anumită configurație pliată a TERRA (structura denumită G-quadruplex), iar cealaltă parte funcționează ca un element de recrutare pentru o enzimă celulară tăietoare, RNase L. Prin combinarea acestor funcții, RIBOTAC aduce efectiv enzima degradantă în proximitatea ARN-ului țintă și declanșează tăierea selectivă a acestuia.
Precision by shape
TERRA adoptă o schelă tridimensională distinctivă, cunoscută sub numele de G-quadruplex, care reunește secvențe bogate în guanină în paliere pliate. Molecula sintetică a fost proiectată pentru a recunoaște această topologie structurală cu o specificitate ridicată; recunoașterea nu se bazează doar pe secvența nucleotidică, ci pe forma spațială a ARN-ului. Această selectivitate structurală reduce riscul ca alte ARN-uri neimplicate în boală să fie degradate—un avantaj semnificativ față de alte metode mai puțin discriminante de țintire a ARN-ului, precum anumite oligonucleotide sau metode generale de inhibare a translației.
Cell models and results
În experimente de laborator pe linii celulare canceroase, incluzând modele bine studiate precum HeLa (celule cervicale) și U2OS (linia de osteosarcom), compusul de tip RIBOTAC a redus nivelurile de TERRA și a încetinit rata de proliferare celulară. Testele au demonstrat activitate selectivă împotriva ARN-ului vizat și au oferit un „proof of concept” clar: distrugerea unui ARN care facilitează fenotipuri canceroase, chiar la interiorul celulei, poate atenua creșterea tumorală. Aceste rezultate preclinice sunt importante pentru validarea ideii că ARN-urile necodante și elementele structurale precum G-quadruplex-urile sunt ținte terapeutice fezabile și potențial translatabile.
Implications for cancer treatment and next steps
Constatarea schimbă paradigma felului în care chimia medicinală și oncologia pot converga: medicamentele capabile să degradeze ARN extind „genomul drugabil” dincolo de proteine. Dacă sunt optimizate și dovedite sigure, moleculele de tip RIBOTAC ar putea completa sau în anumite cazuri înlocui terapiile convenționale, în special acolo unde proteinele asociate bolii sunt dificil de inhibat sau au funcții esențiale în țesuturile sănătoase. Această abordare poate deschide noi opțiuni pentru cancere pentru care opțiunile actuale sunt limitate sau ineficiente, precum anumite tumori rezistente la terapii țintite pe proteine sau terapii imuno-oncologice.
Conducătorul studiului, Dr. Raphael I. Benhamou, a descris molecula ca un „guided missile for bad RNA” — o metaforă ce subliniază capacitatea compusului de a elimina specific TERRA, fără a distruge componentele sănătoase ale celulei. Studiul, semnat de Benhamou, Elias Khaskia și Dipak Dahatonde, a fost publicat în revista Advanced Sciences și prezintă o platformă metodologică pe care alte laboratoare o pot adapta pentru vizarea altor ARN-uri asociate bolii, inclusiv ARN-uri necodante implicate în reglarea epigenetică, în stabilitatea telomerică sau în procese de reparare a ADN-ului.
Următorii pași în dezvoltarea acestei strategii includ optimizarea proprietăților farmacologice și a selectivității compusului, testarea în modele animale adecvate (modele xenogrefe sau modele genetice transgenice relevante pentru tipurile tumorale vizate) și evaluări riguroase de siguranță toxicologică. Provocările rămân considerabile: livrarea eficientă a moleculelor mici țintite pe ARN către tumori în organismele vii, asigurarea unei distribuții tisulare adecvate, evitarea efectelor off-target și demonstrarea beneficiilor clinice pe termen lung fără complicații imune sau toxice neașteptate. În ciuda acestor obstacole, lucrarea reprezintă un pas important către terapii care acționează asupra instrucțiunilor genetice pe care celulele canceroase se bazează, nu doar asupra produselor finale ale acestor instrucțiuni (proteinele).
Sursa: scitechdaily
Lasă un Comentariu