10 Minute
Cercetători de la Francis Crick Institute și Vividion Therapeutics au avansat un candidat de medicament în primul său studiu clinic la om — un compus care blochează selectiv un semnal esențial pentru creșterea tumorilor, protejând în același timp funcțiile normale ale celulelor. Abordarea vizează interacțiunea dintre RAS, o genă frecvent implicată în oncogeneză, și enzima PI3K, oferind o strategie nouă pentru tratarea unui spectru larg de tumori conduse de mutații RAS sau de supraexprimarea HER2.
O lovitură chirurgicală asupra unui semnal canceros persistent
Mutațiile din familia de gene RAS „blochează” proteina RAS într-o stare constitutiv activă în aproximativ unul din cinci cazuri de cancer. Acest semnal permanent de tip "pornește" stimulează diviziunea celulară necontrolată și creșterea tumorilor. Din punct de vedere clinic și farmacologic, inhibarea căilor downstream activate de RAS a fost una dintre cele mai dificile provocări: aceleași căi de semnalizare sunt vitale pentru fiziologia normală, astfel încât inhibitori largi pot genera efecte adverse semnificative — un exemplu fiind inhibiția PI3K care perturbă semnalizarea insulinică și poate crește glicemia.
În loc să blocheze activitatea enzimatică a PI3K în întregime, echipele de la Vividion și Crick au căutat molecule care împiedică în mod specific interacțiunea PI3K–RAS, lăsând neatinse alte funcții ale PI3K. Prin screening chimic avansat și un test biologic personalizat dezvoltat la Crick, cercetătorii au identificat compuși mici care se leagă în apropierea suprafeței de legare a PI3K pentru RAS și obstrucționează ireversibil această interfață specifică. Această abordare bazată pe blocarea unor interfețe proteină–proteină (PPI) urmărește să ofere selectivitate moleculară și un profil de siguranță îmbunătățit comparativ cu inhibitori pan-PI3K.
De la molecule la modele preclinice: dovezi în studiile pe șoareci
După identificarea unui candidat promițător, echipele au testat compusul în modele murine purtătoare de tumori pulmonare cu mutații RAS. Animalele tratate au prezentat oprirea progresiei tumorale, fără perturbări măsurabile ale glicemiei — un semnal de siguranță important care sugerează că medicamentul menține activitatea PI3K reglată de insulină. Acest rezultat este relevant pentru dezvoltarea unui inhibitor RAS–PI3K care să reducă riscul hiperglicemiei asociate tratamentelor oncologice.
Mai mult, cercetătorii au evaluat compusul în combinație cu alți inhibitori care acționează în noduri diferite ale căii RAS (de exemplu inhibitori MEK, inhibitori SHP2 sau terapii care vizează alte proteine din rețeaua de semnalizare). Terapia combinată a generat suprimări tumorale mai profunde și mai durabile decât oricare agent administrat singur, sugerând o strategie clinică probabilă: asocierea blocantului RAS–PI3K cu medicamente complementare pentru a evita mecanismele de rezistență și pentru a prelungi răspunsurile clinice.
Din punct de vedere preclinic, aceste date susțin conceptul de terapie țintită combinatorie în oncologie, unde sinergia mecanistică între agenți poate permite doze mai mici din fiecare medicament, reducând toxicitatea totală și sporind eficiența antitumorală.
Potenzial mai larg: activitate dincolo de tumorile cu mutații RAS
În mod surprinzător, candidatul a arătat activitate și în tumori murine conduse de supraexprimarea HER2 — un oncogen frecvent implicat în cancerul de sân. HER2 poate recruta, de asemenea, PI3K, iar interferența la interfața PI3K a redus creșterea tumorală chiar și în absența unui RAS mutant. Acest rezultat neașteptat deschide posibilitatea ca aceeași chimie să fie eficientă în mai multe tipuri tumorale care depind de recrutarea PI3K, nu doar în cazurile clasice cu mutații RAS.
Extinderea indicațiilor terapeutice poate avea implicații practice pentru dezvoltarea clinică: dacă biomarkerii relevanți (ex.: niveluri de recrutare PI3K, expresia HER2, semnături de activare a căii PI3K/AKT) confirmă mecanismul în probe umane, studiile de fază ulterioare ar putea include cohorte bazate pe biomarkeri, nu doar pe statutul mutațional RAS.
De ce contează: precizie fără daune colaterale
Ceea ce diferențiază această strategie este concentrarea pe o interacțiune proteină–proteină, mai degrabă decât pe inhibiția enzimatică generală a PI3K. Prin întreruperea selectivă a contactului PI3K–RAS, molecula își propune să dezactiveze semnalul oncogenic, lăsând în paralel PI3K disponibil pentru sarcini celulare normale, precum răspunsul la insulină. Dacă această selectivitate se confirmă la om, medicii ar putea dispune de o terapie țintită nouă care reduce toxicitatea comparativ cu inhibitori pan-PI3K, îmbunătățind tolerabilitatea și calitatea vieții pacienților în tratamentele oncologice.
Din punct de vedere farmacologic, abordarea PPI oferă oportunitatea de a viza "puncte de control" ale semnalizării oncogene fără a suprima complet funcțiile homeostatice ale enzimelor implicate. Acest echilibru între eficacitate și siguranță este esențial în oncologie, unde marginile terapeutice pot fi înguste.
Următorii pași: studii la om și testarea combinațiilor
Compusul a intrat acum într-un studiu de fază I la oameni, conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și primele semne de activitate biologică la pacienți cu tumori ce prezintă alterări RAS sau HER2. Protocolul clinic include brațe care evaluează noul medicament atât ca agent unic, cât și în combinație cu alți agenți care vizează trepte din cascada de semnalizare RAS.
Investigatorii vor monitoriza răspunsul tumoral (prin imagistică și criterii RECIST), farmacocinetica (absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare) și markeri metabolici precum glicemia pentru a confirma profilul de siguranță preconizat. De asemenea, se vor colecta probe tumorale și serice pentru analize de biomarkeri — inclusiv semnături de activare PI3K/AKT, niveluri de recrutare PI3K, modificări în ctDNA și markeri de apoptază sau senescență celulară — pentru a corela răspunsurile clinice cu mecanismul de acțiune.
Pe termen scurt, obiectivele studiului includ definirea dozei maxime tolerată, identificarea evenimentelor adverse dose-limiting și obținerea unor dovezi de target engagement (angajare a țintei). Pe termen mediu, rezultatele vor ghida proiectarea studiilor de fază II, care se pot concentra pe cohorte selectate prin biomarkeri și pe strategii combinatorii optimizate.
Voci din laborator și clinică
Julian Downward, conducătorul Oncogene Biology Laboratory la Crick, a descris efortul ca pe o abordare de precizie urmărită de mult: aceea de a întrerupe o interacțiune care antrenează cancerul fără a dezactiva funcțiile sănătoase ale unei enzime. Matt Patricelli, Chief Scientific Officer la Vividion, a subliniat cum designul chimic a permis obținerea unor molecule care blochează fizic "strângerea de mână" RAS–PI3K, permițând în același timp PI3K să se conecteze cu parteneri non-oncogenici — un avans care a făcut posibilă testarea clinică.
Aceste declarații reflectă o sinergie între biologie mecanistică, chimie medicinală și dezvoltare clinică, subliniind necesitatea unor platforme de cercetare interdisciplinare pentru a transforma descoperirile laboratorului în terapii pentru pacienți.
Expert Insight
"Targetarea unor interfețe proteice specifice este o strategie în maturare în oncologie," afirmă Dr. Elena Marquez, oncolog translațional (ficțional) care revizuiește studiile de fază incipientă. "Dacă acești inhibitori își păstrează selectivitatea la pacienți, ne pot permite să combinăm terapiile în siguranță și să atacăm tumorile din multiple unghiuri — reducând șansa ca celulele canceroase să ocolească pur și simplu o singură cale blocată."
Ce este de urmărit
- Semnalele de siguranță la primii pacienți, în special orice efecte metabolice legate de semnalizarea insulinei și variații ale glicemiei.
- Datele de biomarkeri care arată dacă medicamentul blochează efectiv recrutarea PI3K de către RAS sau HER2 în tumorile umane (de exemplu scăderea fosforilării AKT sau alterări în semnăturile transcriptomice asociate cu activarea PI3K).
- Rezultatele din cohortele de combinație care testează potențialul de sinergie cu alți inhibitori ai căii RAS (inclusiv MEK, ERK, SHP2 sau alți inhibitori de semnalizare).
- Posibila extindere către alte tipuri de cancer cu dependență de recrutarea PI3K, dacă răspunsurile orientate de biomarkeri sunt observate.
Pe lângă aceste puncte, monitorizarea pe termen lung pentru potențiale efecte adverse tardive, evaluări ale rezistenței tumorale și studii farmacogenomice vor fi esențiale pentru optimizarea utilizării clinice a unui inhibitor RAS–PI3K.
Context tehnic și considerente de dezvoltare
Din perspectivă tehnică, realizarea de inhibitori care vizează o interacțiune proteină–proteină implică identificarea unor "situri calve" accesibile și modularea lor cu molecule suficient de selective și cu proprietăți farmacocinetice adecvate. Acest candidat pare să acționeze prin legare aproape de suprafața de interacțiune a PI3K cu RAS, blocând fizic asocierea. Mecanismele posibile includ legarea covalentă sau o legare non-covalentă, dar durabilă, care perturbează topologia necesară pentru recrutare.
Provocările rămase includ: asigurarea distribuției suficiente în țesutul tumoral (penetrarea tumorală), menținerea unei ferestre terapeutice între eficacitate și toxicitate, precum și identificarea biomarkerilor predictivi pentru selecția pacienților. De asemenea, heterogenitatea tumorală și plasticitatea căilor de semnalizare pot duce la apariția mecanismelor alternative de supraviețuire, motiv pentru care strategii combinate și programe de monitorizare moleculară (ex.: secvențierea ctDNA) sunt recomandate.
Implicații pentru practica clinică și cercetare
Dacă se confirmă în studii clinice că un inhibitor RAS–PI3K poate oferi activitate antitumorală semnificativă cu o toxicitate metabolică redusă, implicațiile clinice sunt majore: s-ar putea oferi pacienților cu tumori RAS-mutante sau cu recrutare PI3K dependente (inclusiv unele tumori HER2+) o opțiune terapeutică nouă, mai tolerabilă decât inhibiția globală a PI3K. Aceasta ar putea schimba paradigmele de tratament pentru subgrupuri de pacienți și ar stimula dezvoltarea unor combinații raționale în oncologie de precizie.
Pe partea de cercetare, succesul acestei strategii ar valida PPI-urile ca ținte terapeutice viabile în oncologie și ar încuraja explorarea altor interfețe proteice esențiale în semnalizarea tumorală.
Concluzie
Prin concentrarea pe o singură interacțiune moleculară, această cercetare urmărește să transforme decenii de înțelegere biologică într-un tratament care să fie în același timp eficace și tolerabil. Datele preclinice oferă un fundament solid, iar primele date clinice vor fi decisive: ele vor arăta dacă chimia de precizie din laborator se traduce în beneficii reale pentru pacienți și dacă apare o nouă opțiune terapeutică pentru tumorile conduse istoric de semnalizarea RAS sau PI3K. În viitorul apropiat, rezultatele studiului de fază I și datele privind biomarkerii vor dicta traiectoria clinică și potențiala integrare a acestui agent în strategiile moderne de tratament oncologic.
Sursa: scitechdaily
Lasă un Comentariu